Thornton comenzó su carrera discográfica en Houston, cuando logró un contrato de grabación con Peacock Records en 1951. Fue a primera en grabar el popular tema "Hound Dog"de los compositores Jerry Leiber y Mike Stoller. El disco fue producido por Johnny Otis, y llegó al número uno en la lista de R & B. Aunque el sencillo se convirtió en un éxito, Big Mama nunca vio las ganancias. Años más tarde el rey Elvis Presley la volvería a grabar ganando miles de dólares con esa misma canción. En 1954, Thornton fue uno de los testigos presenciales del suicidio del cantante de blues Johnny Ace.
Cuenta Thornton que Johnny estaba sentado con su novia Olivia en su regazo, jugando con su pistola, apuntando a Big Mama "No se te vaya a disparar", le dijo. Johnny sonrió y puso la pistola en la cabeza de su novia Olivia. "Deja de hacer eso, Johnny, vas a matar a alguien", gritó Big Mama. "No hay de qué preocuparse", dijo Johnny "No hay más que una bala aquí y sé exactamente dónde está" Se puso el arma en la sien y apretó el gatillo; Johnny murió instantáneamente.
A comienzos de 1960 Big Mama se trasladó a la bahía de San Francisco , donde cantaba en clubes locales de blues y para 1966, Thornton grabó Big Mama Thornton con la Muddy Waters Blues Band, entre los músicos estaban Muddy Waters (guitarra), Sammy Lawhorn (guitarra), James Cotton (armónica), Otis Spann (piano), Luther Johnson (bajo) y Francis Clay (batería). El disco incluía los cortes "Everything Gonna Be Alright", "Big Mama Blues", "I’m Feeling Alright", "Big Mama’a Bumble Bee", entre otros.
Su álbum Ball 'n' Cahin de 1968, incluía las canciones "Hound Dog","Wade in the Water","Little Red Rooster" y "Ball 'n Chain" Añoa más tarde Janis Joplin grabó "Ball and Chain" y fue un gran éxito a finales de esa década.
Uno de los últimos discos de Thornton fue Jail (1975) que grabó para Vanguard Records, ahí se incluyen algunas actuaciones durante un par de conciertos a mediados de 1970 que Big Mama dio en dos cárceles del noroeste de Estados Unidos.
Thornton cantó también en el Festival de Jazz de Monterey en 1966 y 1968 y en el Festival de Blues de San Francisco en 1979. Thornton continuó grabando para los sellos Vanguard, Mercury y algunos otros pequeños en la década de 1970 y continuó trabajando para el circuito de festivales de blues hasta su muerte en 1984, mismo año que fue admitida en el Salón de la Fama del Blues .
En la década de 1970 el consumo excesivo de alcohol comenzó a hacer daño en su salud, además de sufrir un grave accidente automovilístico, del que se recuperó para actuar en el Festival de Jazz de Newport en 1983 junto a Muddy Waters y BB King. Big Mama Thornton murió de un ataque al corazón en Los Angeles el 25 de julio de 1984 a los 57 años.
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