Desde muy joven Reed era fan del rock and roll y el rhythm and blues, que tocó en varias bandas durante su época de estudiante. Grabó un disco sencillo de estilo doo wop como miembro de The Shades. Entre 1960 y 1964 estudió en la Universidad de Siracusa (estado de Nueva York), donde fue alumno y amigo del poeta Delmore Schwartz, quien le animó a iniciarse en la escritura. Reed también se aficionó al free jazz y a la música experimental; más tarde afirmó que sus objetivos eran «traer la sensibilidad de la novela a la música rock» o escribir "la Gran Novela Americana" en un disco.
Iinfluyente en la cultura pop desde la década de 1960, entre sus discos más populares están Transformer (1972), Berlin (1973), Rock'n'Roll Animal (1976), Live: Take No Prisoners (1978), New York (1989) y, entre sus actuaciones en directo, el concierto ofrecido en el Meltdown Festival en 1998: Perfect Night Live in London.
En su época de The Velvet Underground (1964-70) escribió canciones especialmente reconocidas, como "Heroin", "Rock and Roll", "I'm Waiting for the Man" y "Sweet Jane". Su mayor éxito comercial, sin embargo, es una canción posterior: "Walk on the Wild Side" (1972), que dio visibilidad a la prostitución y la transexualidad; una temática que hasta la fecha la música rock no solía abordar.
Se trasladó a la ciudad de Nueva York, donde trabajó como escritor de canciones para Pickwick Records. En 1964 fundó el grupo The Velvet Underground como guitarrista/vocalista/letrista, junto con John Cale, Sterling Morrison y Maureen Tucker. A pesar del apoyo de Andy Warhol, la banda nunca tuvo éxito comercial y se disolvió en 1970; sin embargo, permanece intacta su reputación como una de los bandas más influyentes en la cultura underground. Brian Eno lo expresó así: «De su primer álbum apenas vendieron 30.000 copias; pero de cada comprador nació un nuevo grupo musical».
Después de dejar The Velvet Underground en agosto de 1970, Reed decidió pasar un año sabático, y lo empleó en descansar y dedicarse a otra de sus aficiones, la pintura. Posteriormente empezó a trabajar en la empresa de contabilidad de su padre como mecanógrafo, con un sueldo de 40 libras a la semana. Sin embargo, un año después firmó un contrato discográfico con RCA y grabó su primer álbum solista en Inglaterra, con la colaboración con músicos como el teclista Rick Wakeman y el guitarrista Steve Howe, ambos del grupo Yes. El álbum, titulado Lou Reed, contenía versiones alternativas de canciones ya interpretadas por The Velvet Underground (algunas fueron descartadas y archivadas, y se editaron finalmente en el box set Peel Slowly & See). Tampoco este primer trabajo solista tuvo éxito: pasó desapercibido para la crítica y tuvo muy pocas ventas.
A finales de 1972 Lou Reed trató de re-orientar su carrera musical lanzando Transformer, un álbum de glam rock producido por David Bowie. Sus éxitos "Walk on the Wild Side" y "Perfect Day" parecían augurar el despegue de Reed como ídolo pop. Sin embargo, la publicación a continuación del álbum Berlin (1973) truncó esa posibilidad: se trataba de un trabajo más sombrío, que cuenta una trágica historia de amor entre dos drogadictos en Berlín. Este disco incluye temáticas en las letras de cierta dureza: "Caroline Says" habla sobre la violencia, "The Kids" sobre prostitución y adicción a las drogas y "The Bed" trata el suicidio, entre otras. Reed se adelantó a su tiempo en la elección de estos temas; la música popular retomaría esas temáticas con la aparición del punk, entre mediados y finales de la década de 1970.
Precisamente las temáticas en las letras fueron una característica esencial en su carrera: ya fuese entre guitarras distorsionadas o suavemente melódicas, Reed cantaba sobre cosas desasosegantes, o incluso sórdidas, poco o nada tratadas hasta el momento. "Walk on the Wild Side" es un homenaje irónico y gráfico a los inadaptados, chaperos y travestis de la Factoría de Andy Warhol; de manera sorprendente, la canción fue radiada sin censura. "Perfect Day" es una elegía a la adicción de Reed a la heroína (esta canción fue más tarde incluida en la banda sonora de la película Trainspotting). Reed fue un compositor atípico también por sus intereses literarios; leía a escritores tanto americanos como europeos. En sus letras, seguía y actualizaba temas tocados por Allen Ginsberg y Jean Genet. La estética de Reed resultó también a la postre precursora: expresaba su gusto por el cuero negro y la imaginería sadomasoquista incluso en la colorista época hippie.
En los años 80 regresa con The Blue Mask y en esa época se casó con la diseñadora Sylvia Morales, de quien se divorció una década después. Ya a finales de los años 90 se le empezó a relacionar sentimentalmente con la polifacética artista Laurie Anderson; se casaron en 2008 y siguieron juntos hasta el fallecimiento del músico.
En su ábum New York (1989) Reed lanzó una serie de denuncias contra los problemas políticos de su ciudad, denunciando el crimen, los caros alquileres, e incluso dirigiendo sus críticas a personajes públicos como Jesse Jackson, el Papa Juan Pablo II o Kurt Waldheim. La canción más radiada de dicho disco fue "Dirty Blvd"; se mantuvo durante semanas en la lista del Billboard. Fue la excepción en una carrera más bien ajena a las grandes promociones y ventas; en ello pudo incidir la actitud antipática de Reed con los periodistas.
Cuando Andy Warhol, que fue anfitrión y productor de The Velvet Underground, murió tras una operación rutinaria, Reed puso fin a 25 años de distanciamiento grabando con John Cale (su antiguo compañero de The Velvet Underground) Songs for Drella, una biografía de Warhol en música pop minimalista. Dolorida y a menudo ingeniosa, la voz de Reed emociona cuando canta sobre presuntos errores médicos y sobre el intento de asesinato de Warhol perpetrado por Valerie Solanas en 1968.
Reed continuó en esos tonos oscuros con Magic and Loss, un disco sobre la mortalidad. Seguía siendo recordado por las nuevas generaciones, y en 1997 más de 30 artistas hicieron una versión de su canción "Perfect Day" para un especial de la BBC.
En 2002, realizó una gira con el espectáculo Words and Music junto a Laurie Anderson; el espectáculo era un recital de poesía mezclado con algo de música, luz y color. En 2003, Lou Reed publicó un doble álbum, The Raven, basado en la obra de Edgar Allan Poe. En 2004, se publicó una remezcla de su canción "Satellite of Love" que alcanzó el número 8 en las listas inglesas. En 2007 lanzó su último álbum en solitario: Hudson River Wind Meditations, influido por sus prácticas de yoga, y cantó en la canción "Tranquilize" de The Killers. En 2010 grabó a dúo con Damon Albarn, líder del grupo Gorillaz, la canción "Some Kind Of Nature", incluida en el álbum que dicho grupo editó en el año 2010.
En 2011 Lou Reed volvió a sorprender: Metallica, la famosa banda de Thrash Metal, confirmó a través de su página oficial que trabajaba en un álbum de estudio en colaboración con Reed. El disco Lulu, de 10 temas, está inspirado en la obra de teatro Lulú de 1937 del dramaturgo alemán Frank Wedekind sobre la vida de una bailarina que fue víctima de abusos sexuales.
En mayo de 2013 Lou Reed fue sometido a una operación de trasplante de hígado. Pero esta intervención no solventó sus problemas de salud, y el músico falleció el 27 de octubre del mismo año en Southampton (Nueva York).