En 1963, se trasladó a la ciudad de San Francisco dónde conoció a muchos músicos con los que más tarde se reencontraría, como su amante Ron "Pigpen" McKernan" (después, miembro de The Grateful Dead) y grabó un disco casero con Jorma Kaukonen (futuro guitarrista de Jefferson Airplane) y Margareta Kaukonen tocando máquina de escribir como instrumento de percusión. Fue en este periodo cuando comenzó el contacto con la droga y se sumió en un estado de abandono, llegando a pesar 35 kilos. En el 1965 anunció entonces a su familia que volvería a sus estudios universitarios, y que se casaría con un hombre que había conocido en San Francisco, conocido como Peter LeBlanc, pero el enlace no tuvo lugar, ya que Peter LeBlanc la dejó plantada y esto marcaría aún más su inseguridad afectiva y su sentimiento de soledad.
Janis se fue a San Francisco con Chet Helms, un productor que conoció en Texas y se unió a la banda "Big Brother and the Holding Company" el 4 de julio de 1966. Fue Chet Helms el que la llevó a San Francisco, él era el mánager de la banda y solían actuar junto con otros grupos psicodélicos cómo The Grateful Dead, Jefferson Airplane, Quicksilver Messenger Service y The Charlatans en los famosos salones de baile Avalon Ballroom, Fillmore East y Fillmore West, o con festivales al aire libre en el Golden Gate Park y en Haight-Ashbury; la" Big Brother" actuó en el Festival de Monterey de 1967 junto con algunos grandes artistas del momento cómo Jimi Hendrix, The Mamas and The Papas, Jefferson Airplane, Otis Redding y The Who entre otros. Esa primera actuación de los Big Brother no fue filmada y les pidieron que tocaran al día siguiente, así lo hicieron e interpretaron "Combination Of The Two", y Janis dejó a la audiencia boquiabierta con una versión del emblemático blues de Big Mama Thornton, "Ball And Chain".
A partir de entonces fueron contratados por el productor de Bob Dylan, quien los llevó en aquella primavera de 1968 a Nueva York para grabar su primer disco. Aquella combinación de música psicodélica de los 60 y la imponente voz de Joplin crearon "Cheap Thrills" que salió en agosto de 1968, a los tres días se hizo disco de oro y en el primer mes se vendieron más de un millón de copias. En el 2003, Cheap Thrills se colocó en el lugar 338 de los 500 mejores álbumes de todos los tiempos.
Las críticas sobre Janis fueron muy buenas, y la prensa se empezó a centrar más en ella que en el grupo, todos le decían que ella era demasiado buena para la banda y se notaba su estilo más orientado al blues y soul, como las cantantes que veneraba: Bessie Smith, Billie Holiday o Aretha Franklin. Después de mucha presión por parte de su manáger, Albert Grossman, se marchó de Big Brother and the Holding Company.
Janis se puso a buscar a los mejores músicos del país para crear el nuevo grupo, se llevó con ella al guitarrista Sam Andrew de Big Brother and the Holding Company y formó "Kozmic Blues Band" en 1969, ese mismo año salió su segundo disco, "I Got Dem Ol' Kozmic Blues Again Mama!", que sonaba distinto a todo lo que se escuchaba en esa época, se trataba de una mezcla de rock, soul y blues. A pesar de ser un buen disco, la revista Rolling Stone la llamó la "Judy Garland del rock".
En abril, Janis y la Kozmic Blues Band fueron de gira por Europa, tocando en Frankfurt, Estocolmo, París, Londres, y algunos lugares más, donde tuvo muy buena respuesta del público; Janis regresó a EE.UU. muy contenta, diciendo que era la mejor gira que había hecho.
En ese año, a causa de la presión, se enganchó a la heroína y comenzó a prodigarse en entrevistas, en las que terminaba hablando de su vida y de sus sentimientos. Decía que "Hacía el amor con 25000 personas en el escenario y luego volvía a casa sola..." Cada vez dependía más del alcohol y de la heroína y se había convertido en un símbolo de fuerza y de rebeldía para muchas mujeres de su época.
El 16 de agosto de 1969 actuó con enorme éxito en el festival de Woodstock, dónde realizó dos repeticiones de "Ball And Chain" y "Piece of My Heart" A finales del 1969 Janis estaba ya demasiado enganchada a la heroína y al alcohol y decidió tomarse un descanso y abandonar la banda. Su último concierto juntos fue en el Madison Square Garden en Nueva York las noches del 19 y 20 de diciembre de 1969.
En febrero de 1970, Janis se fue de viaje con una amiga a Río de Janeiro y allí conoció a David Niehouse, se enamoraron, estuvieron unos meses por la selva de Brasil viajando como dos viejos beatniks en la carretera y al volver a San Francisco, David se instaló en casa de Janis. de nueva cuenta, Albert Grossman, le propuso a Janis formar una nueva banda, la "Full Tilt Boogie Band" Janis, ya desenganchada de la heroína, pero no del alcohol, aceptó; su novio David Niehouse quería seguir viajando por el mundo y le ofreció irse con ella, pero Janis prefirió quedarse con su audiencia y su música. Enel verano de ese año, Janis y su banda participaron en el Festival Express, junto otros artistas importantes de la época cómo The Grateful Dead, Buddy Guy y The Band.
En una fiesta de los Hell's Angels de San Francisco, ese mismo verano, conoció a Seth Morgan y Janis se enamoró nuevamente. En septiembre de 1970, se trasladó a Los Ángeles a grabar su disco Pearl. Durante las sesiones de grabación, concretamente el 4 de octubre de 1970, había sido un buen día en el estudio, y para celebrarlo salió de copas con sus compañeros y se emborrachó. Según el estudio forense, murió a la 1:40 por sobredosis de heroína. Janis ya había pasado por experiencias similares y había salido con vida, pero esta vez no había nadie para ayudarla y su cuerpo fue descubierto unas 18 horas después. Todos quedaron sorprendidos, pues pensaron que Janis ya no consumía, y estaba en la mejor época de su vida.
A las seis semanas de su muerte, se editó el álbum "Pearl" (1971) que fue un éxito y se mantuvo en el número uno de ventas durante 14 semanas. Como homenaje, se dejó el tema "Mercedes Benz" a capella, ya que fue la última canción que Janis grabó; el sencillo "Me and Bobby McGee", compuesto por Kris Kristofferson (con quien la cantante tuvo un romance) y Fred Foster, representó su mayor éxito, al ser la única canción de Janis Joplin en alcnazar el Nº 1 en el Billboard Hot 100, por una semana en marzo de 1971. La canción "Buried Alive in the Blues" quedó inconclusa con la trágica muerte de la cantante, auqnue fue finalmente incluida como un tema instrumental en Pearl, a manera de un homenaje póstumo.
En el 2003, Pearl se colocó en el lugar 122 de los 500 mejores álbumes de todos los tiempos.
Las circunstancias de la muerte de la cantante fueron confusas, y aún hoy en día despierta diversas hipótesis sobre el hecho.
Aquél sábado 3 de octubre de 1970, Joplin visitó el estudio de grabación Sunset Sound Recorders en Los Angeles, para escuchar la parte instrumental de "Buried Alive in the Blues", antes de grabar su pista vocal programada para el día siguiente. En algún momento de ese mismo día, le comunicaron por teléfono que su prometido Seth Morgan estaba en su casa y que estaba jugando con su mesa de billar junto con otras mujeres que conoció ese sábado. En el estudio se escuchó expresar su enojo ante esa noticia, y por no cumplir Morgan con su promesa de visitarla la noche anterior. A pesar de ello, dijo estar contenta por el progreso de la grabación.
En la noche, ella y el miembro de la banda Ken Pearson salieron del estudio hacia el bar Barney's Beanery. Después de la medianoche, Joplin los llevó a él y a un fan a sus casas y luego se retiró a su habitación en el Landmark Motor Hotel.
Al día siguiente, el domingo por la tarde, Joplin no apareció en el estudio según lo convenido, por lo que el productor Phil Rothchil comenzó a preocuparse. El administrador y representante de la banda, John Cooke, decidió visitarla y encontró su auto psicodélico Porsche 356 C descapotable en el parqueo. Al entrar a la habitación, la encontraron muerta y tirada en el suelo, a un lado de su cama, La causa oficial de su muerte fue una sobredosis de heroína, probablemente bajo los efectos del alcohol. Cooke cree que Joplin accidentalmente recibió heroína de una clase más potente que la normal, debido a la sobredosis de otros adictos en esa semana.
El episodio habría ocurrido alrededor de la 1:45 a.m. del día 4 de octubre. Su amiga y amante Peggy Caserta admitió que, al igual que Seth Morgan, también había prometido visitar a Joplin en la histórica noche del viernes 2 de octubre, pero se había ido de fiesta con otros usuarios de drogas que estaban alojados en otro hotel de Los Angeles. De acuerdo con su libro Going Down With Janis, Caserta escuchó del distribuidor que les vendió la heroína a ella y Joplin el sábado, que la artista le expresó su tristeza por dos amigos que la habían abandonado la noche anterior.
Caserta afirmó en su libro de 1973, Going Down With Janis, que ella y Joplin había decidido separarse mutuamente en abril de 1970, para mantenerse alejadas cada una del uso de las drogas, algo que no consiguieron. Caserta era una ex azafata de Delta Airlines y dueña de una boutique de ropa en Haight Ashbury. Ambas continuarían con su amistad, unidas por su fuerte adicción a la heroína, hasta la muerte de la cantante.
Joplin fue incinerada en la funeraria Pierce Brothers Westwood Village en Los Ángeles. De allí sus cenizas fueron esparcidas desde un avión en el Océano Pacífico a lo largo de Stinson Beach. El único servicio fúnebre tuvo un carácter privado, ya que sólo asistieron los padres de Joplin y su tía materna.
Como testamento, Joplin donó $ 2500 para realizar una fiesta en su honor. Alrededor de 200 personas recibieron invitaciones para la fiesta que decía: "Las bebidas son por Pearl", una referencia al apodo de la cantante. El evento, que tuvo lugar el 26 de octubre de 1970, fue en Lion's Share, localizado en San Anselmo, California; contó con la presencia de su hermana Laura y amigos cercanos de Joplin, que incluyó a la artista del tatuaje Lyle Tuttle, el prometido de Joplin, Seth Morgan, Bob Gordon, y su manager de gira John Cooke. Se repartieron brownies mezclados con hachís entre los asistentes.
En 1995 ingresó al Salón de la Fama del Rock y en el 2004 la revista Rolling Stone la colocó en el lugar 46 de los 100 mejores artistas más grandes de todos los tiempos. Por morir a esa edad, Janis forma parte del Club de los 27.