Si bien durante su corta trayectoria de sólo cinco años donde publicó tres álbumes, su innovación y sobresaliente obra musical sirvieron de inspiraron y fue la influencia de muchos músicos posteriores como The Beatles, The Hollies, The Beach Boys, The Rolling Stones, Don McLean, Bob Dylan y Freddie Mercury, entre otros, además de ejercer una profunda influencia en la música popular. El pequeño Charles desarrolló su habilidad vocal gracias a una competencia de canto cuando tenía cinco años, a esa edad pisó por primera vez un escenario, cantando junto a sus hermanos Larry y Travis (de dieciséis y catorce años respectivamente), la canción "Down the River of Memories", en este concurso los hermanos ganaron cinco dólares.12 Su familia siempre lo llamaba Buddy, y de allí surgió su nombre artístico. Más tarde comenzó a tocar junto a Jack Neal en septiembre 1953, en la radio KDAV en Lubbock, ciudad natal de Holly. El disc jockey Hipockets Duncan ofrecía a los músicos locales tocar para la radio en vivo.
En un principio el interés de Holly y su amigo Bob Montgomery era hacia la música country, pero este interés cambió cuando vieron por primera vez a Elvis Presley en su ciudad en 1955. Cuando terminó el show, Holly se dirigió directo al camerino de Presley y se hizo amigo de él, gracias a esta amistad, Presley invitó al dúo para que fuesen sus músicos teloneros y así Buddy Holly y Bob Montgomery telonearon a Presley el 13 de febrero en el Fair Park Coliseum en Lubbock. Más tarde también habían tocado para Carl Perkins y Johnny Cash. "Sí Elvis no hubiera existido, ninguno de nosotros habría tenido éxito" decía Buddy Holly.
Sencillos como "Peggy Sue""Everyday" "Oh Boy!" "Not Fade Away" llegaron a los primeros puestos de las listas y mientras Elvis hacía que la música negra fuera más aceptable para el público blanco, Holly llamaba la atención del público negro.
Se embarcó en numerosas giras durante las cuales, gracias a su simpatía hizo amistad con muchos de sus colegas más significativos, como Chuck Berry con quién solía jugar a las cartas, Little Richard, Eddie Cochran y The Everly Brothers fueron quienes se transformaron en sus mejores amigos. Buddy se casó con la puertorriqueña María Elena Santiago, poco a poco se fue distanciando de sus compañeros y de Norman Petty. A finales de año se separó definitivamente de The Crickets.
Para finales de 1958 Buddy Holly se encontraba con problemas económicos, y ya separado de The Crickets, decidió unirse a la gira Winter Dance Party, que consistía en una serie de conciertos alrededor de veinticuatro ciudades, durante sólo tres semanas, junto a Ritchie Valens, Dion and the Belmonts y The Big Bopper. Los músicos se encontraban acompañados por el grupo Waylon Jennings, el guitarrista Tommy Allsup y Carl Bunch en la batería.
Tras actuar en Clear Lake, Iowa, Holly, con cansancio acumulado, decidió alquilar una avioneta ya que la calefacción del autobús se había roto y hacía mucho frío ese día (unos -30ºc), y además para tener más tiempo para dormir. La avioneta era piloteada por el joven e inexperto piloto Roger Peterson. Su avión tenía la capacidad para tres pasajeros (cuatro contando el piloto), que tenían que pagar 36 dólares para el viaje. Una vez finalizado el concierto, la avioneta despegó de Clear Lake. A la una de la madrugada, dos horas y media más tarde, se denunció la desaparición del avión. En ese avión, Holly estaba acompañado por Ritchie Valens y The Big Bopper. En esa misma mañana del 3 de febrero de 1959, se encontró en un campo de maíz un avión totalmente destrozado, y alrededor de ese avión se encontraron los tres cuerpos de los músicos, que habían salido despedidos por la gran colisión del avión contra el suelo del campo, muriendo instantáneamente. En la cabina se encontró el cadáver del piloto.
La muerte de Holly, Ritchie Valens y Big Bopper -tragedia conocida como El día que murió la música- causó un gran impacto en su época. Las dramáticas fotografías del accidente dieron la vuelta al mundo, Elvis Presley envió un telegrama de condolencia desde Alemania, a su entierro acudieron numerosos artistas y disc jockeys del momento. Su féretro fue llevado por sus antiguos compañeros de The Crickets y por Phil y Don Everly. Eddie Cochran grabó una versión de la canción "Three stars" en honor de sus camaradas muertos. La prematura muerte significó el primer gran golpe que recibió el rock and roll.
Buddy Holly fue una de las primeras grandes estrellas pop de aquella época. Fue el primer artista de su época que, sin renunciar a su patrimonio cultural como el country y generacional rock and roll, marcó un estilo en el que primaban la melodía y los arreglos sobre el ritmo. Aquel esquema clásico, metódicamente repetido por millones de bandas de rock de todo el mundo desde entonces, el cual consta de dos guitarras, bajo y batería, fue establecido y popularizado por The Crickets.? Además, fue un precursor en el campo de la fusión de las orquestas con los instrumentos amplificados, y en la introducción en el rock de sonidos poco habituales.
Buddy y su banda experimentaron con sus canciones, utilizando trucos de volumen y otras técnicas desconocidas hasta el momento, de modo que el lanzamiento de "Peggy Sue", aprovechara la clase de cambios del volumen y el timbre en la guitarra que por lo general era utilizada para grabaciones instrumentales; asimismo "Words of Love" era uno de los ejemplos acertados más tempranos de voz doble-rastreada en el rock and roll, que The Beatles, en particular, lo utilizarían en la década de 1960.
En 1978 se produjo el filme The Buddy Holly Story, protagonizado por Gary Busey y Charlie Martin Smith. La película comienza desde que Holly era un estudiante de Lubbock hasta su trágica muerte.