Su afición por la música a los 9 ó 10 años lo llevó a cantar en la taberna de su padre acompañándose por una piano y a intentar imitar, tanto en el estilo como en la forma de vestir, a los grandes cantantes del momento, como Bing Crosby, su principal modelo, o Al Jolson. Asistió al instituto A.J. Demarest pero lo abandonó en 1931 sin graduarse y comenzó a trabajar como vendedor de periódicos en el Jersey Observer. En esa época tuvo una vida de pandillero que le llevó a varios encuentros con la policía y trabajó en diversos oficios, como camionero, recadero o cronista deportivo en un periódico, lo que le proporcionaba los ingresos suficientes para comprarse ropa y ahorrar para poder comprarse un coche.

En 1932 conoció a Nancy Barbato, que se convertiría en su mujer en 1938. Con ella vio actuar en 1933 a Bing Crosby en la que sería su última aparición sobre un escenario. Ambos cantantes se conocerían personalmente diez años después, en septiembre de 1943.

Su participación en el concurso radiofónico Major Bowes Amateur Hour, tras haber cantado en distintos bares, le ayudó a comenzar su carrera artística. Se presentó acompañando al trío Three Flashes, que para la ocasión se hicieron llamar Hoboken Four, y ganaron el primer premio, lo que les llevó a una gira patrocinada por el programa. No obstante, por desavenencias con el resto de sus compañeros, a los tres meses Sinatra abandonó la gira y regresó a casa.

Comenzó a dar conciertos y en 1939 entró como vocalista en la orquesta de Harry Arden, lo que le permitió salir en antena todas las noches gracias a una emisora de Nueva York, que radió sus conciertos desde bares y restaurantes de carretera. Su talento fue pronto reconocido por Harry James, el famoso trompetista de la orquesta de Benny Goodman, que estaba formando su propio grupo, al que le invitó a participar como vocalista. Dado que el protagonismo en la orquesta lo tenía James, Sinatra tuvo que utilizar sus dotes de autopropaganda para llamar la atención de críticos y espectadores, desarrollando la que se convertiría en una de sus características personales más relevantes como artista: su absoluta confianza en sí mismo y en su talento. A pesar del éxito popular, la orquesta tuvo problemas financieros y estuvo a punto de disolverse. Fueron meses duros para Sinatra y para su mujer, quien le seguía en la gira, aun estando ya embarazada. Sinatra terminó por ser contratado por Tommy Dorsey, que buscaba un vocalista para sustituir a Jack Leonard. El primer número 1 de Sinatra en la revista Billboard lo consiguió en 1940 con su interpretación, en compañía de Dorsey, del tema I'll never smile again.

El 30 de diciembre de 1942 tuvo lugar uno de los momentos en la vida de Frank Sinatra que contribuyeron a la creación del mito; el propio cantante señaló que fue ese día 'cuando se armó la de Dios'. Subido al escenario del Teatro Paramount de Nueva York, como estrella invitada de una gala en que Benny Goodman era la estrella, estalló una histeria colectiva entre las espectadoras que daría mucho que hablar. A partir de ahí, Sinatra se convirtió en un fenómeno de quinceañeras, de las que tenía que escapar en las circunstancias más inverosímiles. Por ejemplo, casi un año después, el 12 de octubre de 1943, durante su nueva actuación en el Paramount 40.000 fanáticas colapsaron por completo las calles colindantes al teatro. Los clubes de admiradores y los contratos se multiplicaron: programa de radio, contrato cinematográfico de la RKO y portada de la revista Life. A finales de 1943, Sinatra, que había firmado un contrato con Columbia Records, ganaba un millón de dólares al año.

En 1944 comienza su éxito como fenómeno radiofónico con el programa El show de Frank Sinatra que, en distintas emisoras, se mantendría en antena durante catorce años. Las primeras incursiones de Sinatra en el cine no fueron bien recibidas, ya que sus tendencias políticas y su problemática vida sentimental le granjearon numerosas reticencias entre la prensa y el público. Cuando sus escarceos amorosos (se le relacionó con Lana Turner y Marilyn Maxwell) salieron a la luz pública, sus admiradores se quedaron perplejos, ya que la maquinaria publicitaria que le acompañaba intentaba sistemáticamente ofrecer de él una imagen de feliz hombre casado y con hijos. En 1950, su asesor de prensa, George Evans, muere de un infarto y sin él sus amoríos se convierten en escándalos pregonados por los medios de comunicación, con los periodistas acechándole continuamente. En febrero de ese año, tras corroborarse su relación con la actriz Ava Gardner, Nancy se separa de él. El 1 de noviembre de 1951, con su carrera atravesando serias dificultades, su popularidad descendiendo continuamente, el fracaso de sus películas y cantando una música que se había quedado anticuada, obtiene el divorcio de Nancy. Al día siguiente él y Ava solicitan la licencia de matrimonio en Filadelfia, casándose el 7 de noviembre. Comienzan así una relación caracterizada por sus numerosas separaciones y reconciliaciones en público. En 1953 Ava Gardner abortó intencionadamente por segunda vez por no sentirse preparada para ser madre. La pareja se divorciaría en 1957.

Sinatra peleó y se sacrificó económicamente para obtener un papel en la película de Fred Zinnemann De aquí a la eternidad. No sólo obtuvo el papel sino que además recibió un Óscar por él en 1954 en la categoría de mejor actor secundario. Además, la película fue un éxito en taquilla.

De inmediato empezaron a lloverle ofertas para interpretar papeles en cine y televisión e intervenir en apariciones estelares. Artísticamente, tuvo un gran éxito de crítica con su interpretación en De repente (Suddenly) y empezó a alternar papeles dramáticos con musicales, como por ejemplo Ellos y ellas con Marlon Brando y Alta sociedad con Bing Crosby. En poco más de dos años, entre 1955 y 1957, llegó a protagonizar once películas. En 1956 fundó la productora Kent Productions para respaldar sus proyectos cinematográficos.

En 1954 se empezó a consolidar su amistad con Sammy Davis, Jr., a raíz del accidente que le provocó la pérdida del ojo izquierdo; Sinatra lo tomó bajo su protección y le defendió de cuanta discriminación por motivos raciales le pudiese afectar.

Por estos años, el actor Humphrey Bogart tenía un grupo de amigos íntimos a los que él y su esposa, la también actriz Lauren Bacall, se referían como Rat Pack ("pandilla de ratas"). Sinatra, al que se había nombrado líder de la pandilla, Dean Martin, Peter Lawford, Sammy Davis, Jr., Judy Garland y su marido, Sid Luft, David Niven y su esposa, Hjordis, y otras estrellas formaron parte, en un momento u otro, de este grupo de estrellas contestatarias a las que les gustaba beber, ir de juerga y meterse en líos.

Sus relaciones amorosas durante estos años incluyen a Judy Garland, Kim Novak y Lauren Bacall, a quien llegaría a pedir en matrimonio en 1958 para finalmente romper él mismo el compromiso.

A finales de los cincuenta, Sinatra empezó a querer liberarse a toda costa de su contrato de grabación con la Capitol, ya que consideraba que ponía demasiados obstáculos a su forma de grabar. Él quería hacerlo a su manera: seleccionar sus propias melodías, grabar cuando quisiese, programar el lanzamiento de sus discos para las fechas en que consideraba que debían estar en las tiendas e incluso adelantarse a los demás artistas. Sin embargo, tenía claro que nunca podría llevar a cabo esas actividades mientras siguiese trabajando para un sello que no le pertenecía. Finalmente, firmó un acuerdo mediante el cual terminaría su contrato con la Capitol y empezaría a grabar con su propia compañía, Reprise, simultáneamente.

La noche del 19 de enero de 1961 fue, en lo personal, una de las más importantes de su vida al producir con enorme éxito la gala inaugural de la presidencia de John F. Kennedy. En ese mismo año inició una relación sentimental con la actriz Marilyn Monroe que, debido al proceso autodestructivo al que se fue sometiendo la actriz, terminó pronto por derivar en una relación de dependencia anímica de ésta hacia el cantante. En febrero de 1962, Sinatra anunció que iba a casarse con Juliet Prowse, actriz, bailarina y cantante de veintiséis años de edad, a la que había conocido en agosto de 1959 y con la que había estado saliendo desde hacía diez meses. Sin embargo, el compromiso, por razones no aclaradas, terminó por romperse. En marzo de ese mismo año se grabó el famoso programa de televisión donde Sinatra y Elvis Presley aparecieron juntos. Frank pagó 100.000 dólares a Elvis por diez minutos de actuación, que incluía una canción cantada a dúo. En verano el cantante inició por Europa la llamada gira mundial a beneficio de los niños, durante la que Sinatra visitó diversos hospitales infantiles y centros de atención a los jóvenes en varios países. En diez semanas financió personalmente treinta conciertos y recaudó más de un millón de dólares. A la vuelta de la gira, la vida de Marilyn Monroe empezó a deteriorarse y entre el 27 al 29 de julio, una semana antes de su muerte, estuvo alojada en el Cal-Neva Lodge, un complejo residencal que era en parte de Sinatra.

A finales de 1963 sus relaciones con la mafia conllevaron que el Consejo de Control del Juego del Estado de Nevada presentara cargos contra Sinatra por haber alojado en Cal-Neva al mafioso Sam Giancana; para evitarse problemas, él mismo anunció que renunciaba a su licencia de juego y a Cal-Neva, lo que también significaba la pérdida de su participación del nueve por ciento en los intereses del casino Sands de Las Vegas, lugar de reunión y actuación habitual del Rat Pack.

El 8 de diciembre de ese mismo año, tres hombres, Barry Keenan, Joe Amsler y John Irwin, secuestraron a su hijo Frank, también cantante. El secuestro duró cincuenta y cuatro horas y se resolvió debido a las desavenencias que surgieron entre los propios secuestradores, detenidos dos días más tarde.

En octubre de 1964, durante el rodaje de El coronel Von Ryan, conoce a la actriz Mia Farrow, de 19 años de edad, que estaba trabajando en el rodaje de la serie de televisión Peyton Place. Se casaron dos años después, el 19 de julio de 1966, y trece meses más tarde terminaron sus trámites de divorcio.

En el verano de 1965, Sinatra inició una gira de conciertos por seis ciudades con la orquesta de Count Basie. La gira fue un éxito espectacular, logrando una recaudación total de 600.000 dólares. En enero de 1969 fallece su padre como consecuencia de un aneurisma aórtico. Por esa época, Sinatra empezó a tener problemas con su mano derecha: una disfunción conocida como enfermedad de Dupuytren, que consiste en una disminución del tejido muscular de la mano. En 1970 tendría que someterse a una intervención quirúrgica por este motivo. En 1972 conoció a Barbara Marx, esposa de Zeppo Marx, con la que finalmente se casaría. Para 1977 Durante ese año Sinatra produjo y actuó en su primera película para televisión, Contract On Cherry Street.

En Las Vegas, celebrando sus cuarenta años como artista y su sesenta y cuatro cumpleaños, fue galardonado con el Grammy Trustees Award durante una fiesta especial en el Caesar's Palace.

Durante la campaña presidencial de 1980, apoyó incansablemente a Ronald Reagan: consiguió recaudar más de 250.000 dólares, asistió a la Convención Republicana de Detroit durante la que se nominó a Reagan y, cuando éste fue elegido presidente, fue nombrado director de la gala inaugural celebrada el 19 de enero de 1981 en el Capitol Center de Maryland. Ese mismo año estrena su última película, El primer pecado mortal.

En diciembre de 1987, Sinatra, Dean Martin y Sammy Davis Jr. dieron una rueda de prensa en Beverly Hills para anunciar públicamente una gira por todo el país. Las entradas se agotaron en cada una de la veinticinco ciudades que integraban la gira mucho antes de la fecha del concierto; la gira tuvo que realizarse en su mayor parte sin Martin, que no pudo resistir la reciente pérdida de su hijo.

En 1989 emprendió una gira mundial junto con Davis y Liza Minnelli, aparte de seguir con numerosas actuaciones individuales. A finales de años a Sammy Davis Jr. se le diagnosticó un cáncer de garganta, que finalmente acabaría con su vida el 16 de mayo de 1990. El 24 de enero había muerto Ava Gardner. Aun así, ese mismo año comenzó una gira, que se prolongaría a lo largo de todo 1991, en compañía de Steve Lawrence y Eydie Gormé, para celebrar sus cincuenta años en el mundo de la música. La gira agotó todas la localidades. La memoria del cantante, no obstante, empezaba a fallar y las cataratas que había desarrollado en los dos ojos le impedían leer correctamente las cuatro pantallas situadas al borde del escenario. Aun así, y a pesar de su edad, el programa de giras de Sinatra entre 1991 y finales de 1994 fue extraordinario, actuando prácticamente todas las semanas para públicos entusiastas de todo el mundo. Su fortuna en 1991 ascendía, según la revista Forbes, a 26 millones de dólares.

El 25 de febrero de 1995 ofreció el que sería su último concierto en el Desert Springs Resort and Spa del hotel Marriott, en una fiesta privada de unas mil doscientas personas celebrada el último día del torneo de golf Frank Sinatra Desert Classic. A finales de año, Dean Martin moría y el cantante se sumió en una profunda depresión.

En noviembre de 1996, un mes después de su última aparición pública en el baile benéfico del Carousel en Los Ángeles, ingresó en el hospital, así como dos veces más en enero de 1997, apareciendo en titulares de prensa y reportajes de todo el mundo. A finales de abril de ese año el Congreso de Estados Unidos votó conceder a Sinatra la Medalla de Oro del Congreso a propuesta del diputado demócrata de Nueva York, José E. Serrano.

Murió el 14 de mayo de 1998 a los 82 años, a consecuencia de un ataque al corazón.

Uno de los aspectos de la vida de Sinatra más polémicos y criticados y que más problemas le dio en vida fue el de sus relaciones con la mafia, llegando al punto de verse obligado a declarar al respecto en una comisión de la Cámara de Representantes el 18 de julio de 1972. Aunque estas relaciones fueron ciertas (fue amigo, por ejemplo, del mafioso Sam Giancana) nunca se pudo presentar ninguna prueba de que hubiese estado involucrado en ninguna actividad ilegal, sino que más bien fueron una consecuencia de su proyección como cantante, lo que le habría llevado a contactar con quienes dominaban las grandes salas de conciertos de Estados Unidos y a valerse de su apoyo, llegando por ejemplo a trabajar para Giancana en numerosos clubes nocturnos.

No obstante, su relación con la Cosa Nostra fue muy íntima desde el principio. Uno de sus tíos, Babe Gavarante, era miembro de una banda que tenía su área de actuación en el Condado de Bergen, al norte de Nueva Jersey, y que estaba controlada por el entonces capo de la “Oficina” (nombre que recibe la mafia en Nueva Jersey) Guarino "Willie" Moretti. Asimismo, la primera mujer de Sinatra, Nancy Barbato, era prima de una de los “soldados” de Moretti y Sinatra fue invitado a cantar en la boda de la hija de éste. En este hecho se basaría Mario Puzo para una de las escenas de El padrino, en la cual, el cantante "Johnny Fontane" acude a cantar al matrimonio de Connie Corleone, hija de Vito Corleone, padrino de Fontane a quien luego le pide ayuda para ser seleccionado en una película que alzaría su fama.

Moretti sufría de sífilis y su salud física y mental se fue deteriorando. Ante el miedo de que pudiera hablar más de la cuenta, la familia decidió liquidarlo, hecho que fue llevado a cabo por cuatro sicarios el 4 de octubre de 1951, precisamente el día en que había quedado para comer con Jerry Lewis y Dean Martin, quienes, en compañía del propio Sinatra, actuaban de vez en cuando en el Ben Marden´s Riviera Club de Nueva York, local del que era propietario una de los “soldados” de Moretti.

También se tiene constancia de que Sinatra mantuvo una gran amistad con Lucky Luciano, el considerado padre del crimen organizado, a quien visitó en La Habana en un par de ocasiones y posteriormente en su exilio en Sicilia. Asimismo hay pruebas de que fue invitado de honor, y cantó en la fiesta de Navidad de 1946 que Luciano organizó en Nápoles.

En los archivos del FBI se conserva un expediente sobre Sinatra de 2403 páginas.