En alguna ocasión, de paseo por la calle, cuentan que Jorge observó a una mujer bellísima a la cual siguió, después de un rato la perdió de vista y al darse cuenta estaba afuera de una escuela de música, a él le gustaba cantar, así que decidió entrar y terminó inscribiéndose a clases de canto.
En 1931 consiguió un contrato en radio, donde interpretaba arias de ópera y canciones napolitanas. La gran oportunidad llegó cuando el locutor Arturo de Córdova le consiguió otro contrato en la XEW, para 1934 Jorge se encontraba cantando en el Palacio de Bellas Artes la obra La Verdad Sospechosa de Juan Ruiz de Alarcón. En 1937 Jorge realizaría una audición para formar parte del elenco del Metropolitan Opera House pero no lo consigue. Ese mismo año hace su primera aparición en cine, en un cortometraje de la Warner Bros: "Cuban Nights" caracterizado como trovador cubano. Posteriormente viajó a México para actuar en La madrina del diablo donde compartió créditos con María Fernanda Ibáñez, hija de la gran actriz Sara García (amiga de la familia Negrete), quien recomendó al joven Jorge para el papel estelar de esta película. Dos años más tarde, en 1939 consiguió un contrato con la compañía 20th Century Fox, para filmar películas en español en Hollywood pero el proyecto no llega a realizarse debido a un boicot por parte de la Unión de Actores de Estados Unidos en contra de los actores latinos.
Su verdadera oportunidad en el cine aparece en 1941 cuando consigue el papel principal en ¡Ay Jalisco, no te rajes!, película que lo proyectaría internacionalmente y que lo convirtió en una de las máximas figuras del cine. En el set de filmación de esta película comparte créditos con Gloria Marín, con quien inicia una relación romántica que duró más de 10 años. Desde entonces Jorge tuvo mucho trabajo tanto en giras como cantante de ranchero, así como actor de películas. En el rodaje de El Peñón de las Ánimas de 1943 conoce a María Félix, joven debutante que llegaría a ser la diva del cine y más tarde su esposa. Su boda fue considerada como la "Boda del Siglo"; al evento asistieron Diego Rivera, Frida Kahlo, María Teresa Montoya, Octavio Paz, además de toreros y deportistas famosos.
Para 1952 protagonizó con Pedro Infante: Dos tipos de cuidado, dirigida por Ismael Rodríguez. Que resultó ser una de las películas más aclamadas del Cine Mexicano, las colas en el cine Metropolitan le daban vueltas a la manzana para poder ver la película.
Jorge Negrete hizo giras exitosas en Cuba, Argentina, Chile, Perú, Uruguay y España, debido a su registro vocal fue también influencia para muchos cantantes, además de la imagen que era copiada por muchos artistas de la época. A él se le deben muchas cosas en el gremio: Aunque existía ya el Sindicato de Trabajadores de la Industria Cinemátográfica "STIC", Jorge Negrete fundó el Sindicato de Trabajadores de la Producción Cinematográfica de la República Mexicana y se anexó la, entonces pequeña, Asociación Nacional de Actores de México tomando instalaciones de foros y estudios de cine y resistiendo por varios días ataques de los gatilleros enviados por el otro sindicato, liderado por Fidel Velázquez.
Su matrimonio con María Félix lo había llevado casi a la ruina, ya que para agradarle a la Doña se hizo de deudas de propiedades y de joyas para su esposa, por lo que para el final de su carrera debía prácticamente todo, estando en el hospital bajo tratamiento de su hepatitis, aceptó un contrato para actuar en el Million Dollar de Los Angeles California para poder reunir algún dinero y poder continuar con su vida, bajo la negativa de sus doctores, Jorge viajó, incluso asistió a una pelea del Ratón Macías, donde se revienta una de las várices que tenía en el esófago produciéndole un hemorragia que obliga su pronto traslado al Hospital Lebanon Cedars permaneciendo en coma durante varios días. Falleció el 5 de diciembre de 1953 en la ciudad de Los Ángeles, California, a causa de una enfermedad crónica originada por una hepatitis "C" aunque nunca bebió alcohol.