Roy nació en Texas y organizó su primer banda: Los Wink Westeners a los 13 años, y aparecían semanalmente en una estación de radio, la KERB, mientras estudiaba Historia en la Universidad, en esa época tuvieron mucho éxito siendo programados en estaciones locales y los invitaron a hacer un programa de televisión, uno de sus invitados fue Johnny Cash y él los recomendó para que la compañía Sun Records los firmara, eso fue a mediados de los 50. La época plena de los Stones y los Beatles, con quienes justamente hizo una gira europea, se hizo muy amigo de Lennon y de George Harrison, años más tarde estos dos crearon los Traveling Wilburys; y durante esa gira, Orbison, animó a los Beatles a ir a EU, casi casi el los llevó.
El tema de Pretty Woman salió en 1964 y fue primer lugar porque fue el único sencillo que no sonaba no a los Rolling ni a los Beatles, y vendió 7 millones de copias y contando. Hasta el nombre de una película se hizo con Pretty Woman.
Roy fue un músico que hizo giras también con los Beach Boys, con los Stones y personalmente tuvo muy mala suerte: su esposa se murió en un accidente de moto en 1966, su casa se quemó y murieron 2 de sus 3 hijos.
Roy siempre usaba unas gafas negras porque siempre tuvo una combinación de hipermetropía y astigmatismo severo, por eso decían que era ciego, esas gafas y su peculiar corte de cabello, inspiraron a Stan Lee, el creador de Spider Man, para inventar al Dr Octopuss, uno de los villanos más peculiares del Hombre Araña.
A finales de la década de los 80 se dio un súbito e inesperado regreso a la fama en la carrera de Roy Orbison, en gran medida debido al éxito del supergrupo The Traveling Wilburys, a la que se incorporó en 1988 por invitación personal de Jeff Lynne. El álbum Traveling Wilburys Vol 1 fue un gran éxito de ventas, muchos dicen que el tema "In dreams" usado en la película de David Lynch, Blue Velvet (1986) ayudó.
En esa época Orbison estaba entusiasmado, empezó a escribir de nuevo y a colaborar con antiguos amigos en un nuevo disco, Mystery Girl, que sería producido por Lynne, a quien Orbison consideraba el mejor productor con el que había trabajado. El 4 de diciembre de 1988 tocó en Highland Heights, Ohio, fue su último concierto. Agotado, regresó a su casa en Henderson para descansar durante unos días antes de volar de nuevo a Londres para grabar dos vídeos de The Traveling Wilburys. El 6 de diciembre de 1988, pasó el día jugando con aviones de modelaje con sus hijos; después, tras cenar en casa de su madre en Hendersonville, Tennessee, Orbison murió de un ataque al corazón, tenía 52 años.
En cierto modo, morirse de forma prematura a esa edad, formaba parte del guión trágico de una vida jalonada de desgracias: creció coleccionando patologías oftalmológicas, se quedó viudo con treinta años, se le murieron poco después dos de sus tres hijos al incendiarse su hogar. Siendo muy joven ya tenía y cultivaba ese aspecto viejuno en blanco y negro y, sobre todo, ya atesoraba un don para crear grandes canciones para otros que, sin embargo, sonaban mejor en su melodramática garganta propulsada por atinados arreglos y coros; de ella salieron las mejores versiones de Only the lonely, In dreams, It’s over (que ahora rescata Morrissey como single de su nuevo disco), Claudette o Crying. Nunca está de más recordar que Orbison fue mucho más que Oh pretty woman! y las piezas citadas. Su discografía de los sesenta está sembrada de tesoros.
Le acechó la tragedia pero también la admiración del público de vez en cuando y de los músicos siempre, la de los Beatles cuando era joven, y la de todos los demás en el tramo final de su vida, los Springteen, Bono, Costello, Tom Waits, Bonnie Raitt, Tom Petty o Jeff Lynne.
A su muerte se erigieron dos monumentos conmemorativos: uno en Nashville, Tennesse y otro en Los Angeles, California. Fue enterrado en el Westwood Village Memorial Park Cemetery (Los Angeles). En enero de 1989 Orbison se convirtió en el primer músico desde Elvis Presley en tener dos álbumes en el Top Five al mismo tiempo, con Mystery Girl y Traveling Wilburys Vol. 1.